下面是美國(guó)麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身教授盧山應(yīng)“未來(lái)論壇”邀請(qǐng)，在線(xiàn)上直播病毒與人類(lèi)健康的專(zhuān)題科普，盧山教授回答關(guān)于“新冠疫苗最快何時(shí)上市”時(shí)說(shuō)“首要批疫苗大概兩個(gè)月就可以研究出來(lái)，但真正比較完善的，大概要三到六個(gè)月以上。”
對(duì)于具體的新冠疫苗上市時(shí)間，盧山教授表示：“疫苗研究出來(lái)之后需要各個(gè)國(guó)家的FDA和政治領(lǐng)導(dǎo)人做決定是否需要繼續(xù)生產(chǎn)上市，當(dāng)然也要根據(jù)流行病的情況，這里包含很多變量。”
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以下為盧山教授的演講全文：
我今天就想講的題目談一下如何及時(shí)地開(kāi)發(fā)SARS-CoV-2疫苗。這時(shí)候?yàn)槭裁从懻撘呙鐔?wèn)題呢？大家知道，中國(guó)新冠病毒疫情得到了控制，但是全國(guó)很多地方還沒(méi)有完全恢復(fù)正常，包括居民生活和企業(yè)復(fù)工復(fù)產(chǎn)。武漢的確診病例數(shù)字已經(jīng)降下來(lái)了，對(duì)一個(gè)國(guó)家來(lái)講，現(xiàn)在是非常關(guān)鍵的時(shí)期，我們希望能夠控制疫情，病例不再增長(zhǎng)。但是中國(guó)地方很大，人員流動(dòng)也大，如果稍不注意可能就會(huì)死灰復(fù)燃。在這種情況下，大規(guī)模使用藥物控制是不可能的，最有效的方法還是接種疫苗。
全球疫情發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變，以中國(guó)為主的疫情轉(zhuǎn)變?yōu)殄厩蚨鄧?guó)爆發(fā)。我一直認(rèn)為，疫情控制的好壞是和國(guó)家的經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療資源分不開(kāi)的。盡管目前全球病例很多，但我個(gè)人保持相對(duì)樂(lè)觀的態(tài)度。中國(guó)的疫情分三種類(lèi)型，一個(gè)是武漢的狀態(tài)，一個(gè)是湖北、河南、湖南的狀態(tài)，一個(gè)是上海、北京的狀態(tài)。我認(rèn)為美國(guó)是類(lèi)似北京、上海的狀態(tài)，因?yàn)樗牟±禽斎胄缘模谟袦?zhǔn)備的情況下是比較容易控制的。較大的危險(xiǎn)是發(fā)展中國(guó)家，或者說(shuō)是缺乏良好的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)資源的國(guó)家，試想如果疫情爆發(fā)，他們能控制住嗎？因此對(duì)國(guó)際社會(huì)、WHO、各國(guó)政府以及各國(guó)人民來(lái)講，疫苗的制備是非常重要的。
我是國(guó)際疫苗協(xié)會(huì)前任主席，目前也還擔(dān)負(fù)一些工作。最近我要發(fā)表一篇綜述，來(lái)探討面對(duì)疫情現(xiàn)在要如何做，大家可以看到很多要點(diǎn)，今天先和大家分享一下我的看法。
我看到很多人問(wèn)到，為什么當(dāng)初SARS疫苗沒(méi)有繼續(xù)研發(fā)下去？我們知道寰球上曾出現(xiàn)SARS，MERS，Zika病毒，有中東的，也有在南美洲發(fā)生的，中國(guó)也有一些案例。這些病毒爆發(fā)后引起了全球的關(guān)注，疫苗很熱門(mén)，但一直沒(méi)有做下去。這是多方面因素導(dǎo)致的，不能責(zé)怪政府或者科學(xué)家。疫情是一過(guò)性的，比如SARS和Zika病毒的爆發(fā)，目前已知并沒(méi)有在人類(lèi)社會(huì)里流行，沒(méi)有流行就面臨一個(gè)問(wèn)題，那就是如何在高危人群進(jìn)行保護(hù)實(shí)驗(yàn)？除了SARS和Zika，其它的病毒疫苗的制備將來(lái)也會(huì)面臨這個(gè)問(wèn)題。我們知道傳統(tǒng)的三期臨床實(shí)驗(yàn)是需要對(duì)癥人群的，就像腫瘤藥物的療效需要腫瘤病人去驗(yàn)證。但如果病毒解決后，不再對(duì)人群有危險(xiǎn)，人群根本沒(méi)有病，今后發(fā)病的也很少，那么國(guó)家政府是很難將其列入計(jì)劃疫苗的，沒(méi)有一個(gè)模式或者社會(huì)效益的推動(dòng)來(lái)要求所有人必須接種疫苗。另外一個(gè)現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題是，疫苗研發(fā)的投資是很大的，從建立廠(chǎng)房到上市變成固定的產(chǎn)品，這個(gè)投資誰(shuí)來(lái)做？西方社會(huì)很多大藥廠(chǎng)覺(jué)得研發(fā)出疫苗后也無(wú)法出售，使得投資沒(méi)有回報(bào)。現(xiàn)在很多科學(xué)家以及專(zhuān)家機(jī)構(gòu)討論疫苗研發(fā)，過(guò)程很復(fù)雜，投入時(shí)間長(zhǎng)，真正下決策的時(shí)候可能疫情已經(jīng)過(guò)去了。
下面我為大家舉個(gè)例子--埃博拉疫苗的研發(fā)。1976年埃博拉疫情爆發(fā)，人們經(jīng)過(guò)很長(zhǎng)時(shí)間才弄清楚病毒的亞型。40年以后，俄國(guó)宣布研發(fā)出疫苗并上市。但是由于他們對(duì)外交流不足，我們也不完全知道這個(gè)疫苗的情況。2017年，中國(guó)軍科院陳薇將軍和天津康希諾公司聯(lián)合研發(fā)上市了埃博拉疫苗，目前在國(guó)際文獻(xiàn)上能查到資料的，也只有他們二期臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，這也表明當(dāng)國(guó)家面臨非常緊急重要的時(shí)刻是有辦法做出來(lái)的。美國(guó)的Merck 制造的產(chǎn)品在2019年獲得了上市，這個(gè)項(xiàng)目是國(guó)際社會(huì)共同參與的，是非常完善和全面的。
大家登陸谷歌，輸入英文Ebola vaccine，就可以找到一篇關(guān)于科學(xué)家如何研發(fā)埃博拉疫苗的文章，這篇文章是Helen Branswell今年1月所寫(xiě)的調(diào)查綜述。埃博拉疫苗最初的發(fā)明人是Jack Rose，疫苗用的載體是VSV，屬于活病毒載體，但對(duì)人類(lèi)致病性非常低。后來(lái)德國(guó)盛名的病毒學(xué)家Hans Klenk認(rèn)為這是很好工具，將埃博拉的G蛋白安裝到這個(gè)載體上成為嵌合型載體繼續(xù)研究。1990年，一個(gè)科學(xué)家將它帶到了加拿大，在加拿大國(guó)家微生物安全實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行疫苗研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。開(kāi)始大家擔(dān)心埃博拉病毒G蛋白是否有毒副作用，在小動(dòng)物里先證明沒(méi)有問(wèn)題，這個(gè)工作就繼續(xù)做下去了，包括在猴子里面獲得保護(hù)效果。到了2009年，德國(guó)一個(gè)科研人員不慎接觸到埃博拉病毒，因此向加拿大請(qǐng)求該疫苗的使用。加拿大和德國(guó)討論后，為德國(guó)的這位科研人員接種了疫苗，之后人就痊愈了，當(dāng)然不能證明是否是這個(gè)疫苗的作用。加拿大實(shí)驗(yàn)室一直希望能夠繼續(xù)研究這個(gè)疫苗，后來(lái)獲得了一個(gè)生物小公司NewLink 156000美元的資金支持，終于把疫苗的細(xì)胞株做好了。隨后埃博拉反復(fù)流行給疫苗的進(jìn)一步的研究創(chuàng)造了計(jì)會(huì)。2014年春季西非埃博拉大爆發(fā)，而且擴(kuò)大到三到四個(gè)國(guó)家，所以NGO、WHO、NIH以及US Army共同合作，由藥廠(chǎng)Merck花費(fèi)5000萬(wàn)美元拿到了NewLink 的許可繼續(xù)研究，收關(guān)以Ring Immunization的方法在幾內(nèi)亞完成了臨床階段保護(hù)實(shí)驗(yàn)，獲得了巨大的成功。這個(gè)實(shí)驗(yàn)是這樣做的：將與埃博拉病人有接觸的志愿者分為兩組，一組立刻接種疫苗，另外一組在21天以后接種，通過(guò)比較兩組人感染情況，來(lái)證明疫苗的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)立刻接種的人病發(fā)病比例較低。但之后疫苗仍然受到很多的批評(píng)，在2018年在剛果得到又一次使用。 前后Merck獲得了1億7千5百萬(wàn)美元的支持建立生產(chǎn)藥廠(chǎng)等，終于于2019年在歐盟和美國(guó)上市。
從這個(gè)故事中我們能夠?qū)W習(xí)到很多，其中一個(gè)就是希望大家了解到疫苗的研發(fā)生產(chǎn)是非常困難的。研發(fā)時(shí)間漫長(zhǎng)，中途放棄的也有很多，那么此次為什么要研發(fā)疫苗呢？就目前對(duì)SARS-CoV-2的情況分析，疫苗的成功上市與各國(guó)政府和社會(huì)的要求密切相關(guān)。包括中國(guó)在內(nèi)，我們非常需要疫苗讓寰球恢復(fù)到原來(lái)的生活。但是如果美國(guó)安定下來(lái)，非洲安定下來(lái)，疫苗的研發(fā)的需要也可能變化。前些時(shí)候很多人猜測(cè)這個(gè)病毒以后會(huì)不會(huì)變成流感和我們長(zhǎng)期共存。想象一下病毒對(duì)我們?cè)斐傻臑?zāi)難和影響，我們有多少人還可以安心和它共存呢？短短的18年間，從首要次的SARS，第二次的中東MERS再到第三次的SARS-CoV-2，病毒反復(fù)進(jìn)入到我們的社會(huì)，來(lái)干擾我們的生活。我覺(jué)得這不是偶然事件，需要引起重視和認(rèn)真對(duì)待。
綜合這幾個(gè)方面考慮，研發(fā)SARS-CoV-2疫苗下面應(yīng)該會(huì)得到國(guó)際社會(huì)包括中國(guó)各級(jí)政府的支持。
大家對(duì)寰球上疫苗的類(lèi)型可能不太了解。我們以前研發(fā)疫苗，根據(jù)病原體的形狀，基本上可以分為三大類(lèi)。首要類(lèi)是活疫苗，例如脊髓灰質(zhì)炎和天花疫苗，基本不會(huì)致病或者輕微感染，有效但是具有安全隱患。第二類(lèi)疫苗是滅活疫苗，這種疫苗的開(kāi)發(fā)是基于活疫苗不安全，那么可以用化學(xué)藥品或者高溫滅活病毒，就沒(méi)有被感染的風(fēng)險(xiǎn)了。但是它的免疫原性大大下降。第三類(lèi)是成功研發(fā)的是病原體亞單位疫苗，包括乙肝病毒和人乳頭瘤病毒，科學(xué)家將病毒編碼抗原的一部分取下來(lái)，然后利用基因工程的方法在生物工廠(chǎng)表達(dá)出來(lái)。細(xì)菌疫苗的例子是破傷風(fēng)疫苗，也就是將細(xì)菌里面的毒素變成類(lèi)毒素，它具有抗原性，但是沒(méi)有致病性，或者肺炎細(xì)菌有一些針對(duì)糖分子制備出來(lái)的疫苗。
疫苗的制備是很麻煩的，主要有兩點(diǎn)原因。首要點(diǎn)是因?yàn)椴皇撬械募膊∧苷业竭@么理想的抗原，第二點(diǎn)是有的疫苗的病毒抗原免疫原性比較低，所以常常要做一些修飾或者加一些佐劑。從這個(gè)角度，科學(xué)家們想到另外一個(gè)角度，是不是可以利用假病毒（沒(méi)有致病性，但是有免疫原性）來(lái)制備出疫苗。
因此這些年研發(fā)出很多的新型疫苗，基本上有三大類(lèi)。首要類(lèi)是構(gòu)建病毒載體。為了讓病毒不再具有致病性，科學(xué)家將病毒基因進(jìn)行改造，但是因?yàn)楦脑焯嘣斐擅庖咴暂^低，此外它本身帶有病毒的抗原，可能會(huì)引發(fā)機(jī)體對(duì)病毒載體的免疫反應(yīng)，也具有一定的安全隱患。第二類(lèi)是核酸疫苗，將病毒的蛋白外殼去除，只留下表達(dá)蛋白質(zhì)的載體（DNA質(zhì)粒或者RNA），將其轉(zhuǎn)移至到哺乳類(lèi)細(xì)胞里面的表達(dá)，非常簡(jiǎn)單通用和安全。但是臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人體注射后病毒免疫原性非常低，表達(dá)的抗原量有限，所以實(shí)際上還有很多問(wèn)題需要解決。第三類(lèi)是新型材料載體的使用，很多人說(shuō)利用佐劑或者納米顆粒來(lái)協(xié)助核酸疫苗的使用，但是我認(rèn)為可以作為輔助，真正的使用還有很多問(wèn)題。
關(guān)鍵的問(wèn)題是疫苗是如何發(fā)揮作用的？雖然我們已經(jīng)有幾百年的研究歷史，但是這個(gè)基本的問(wèn)題我們?nèi)耘f無(wú)法回答。一些科研人員認(rèn)為疫苗單單設(shè)計(jì)出結(jié)構(gòu)就足夠了，但是還需要考慮是否能夠誘導(dǎo)出預(yù)期的免疫反應(yīng)，是否能夠精細(xì)化生產(chǎn)以及成本問(wèn)題。所以在疫苗學(xué)界，一方面科學(xué)越來(lái)越強(qiáng)大，大家希望做一件事情能滿(mǎn)足各個(gè)專(zhuān)業(yè)的需要，但另一方面疫苗研發(fā)還需要長(zhǎng)期的經(jīng)驗(yàn)探索，可以說(shuō)這兩個(gè)方面包含兩種學(xué)派或者兩種思維方式。雖然目前科學(xué)設(shè)計(jì)為主流，但是仍無(wú)法解決所有問(wèn)題，需要經(jīng)驗(yàn)提供一定的支持。
以上這些總結(jié)對(duì)我們來(lái)說(shuō)非常重要。下面我講一下，目前國(guó)際上和國(guó)內(nèi)疫苗研發(fā)的進(jìn)展情況。在國(guó)際上，首先要提到全球防疫計(jì)劃創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI），專(zhuān)門(mén)進(jìn)行新發(fā)傳染病疫苗研發(fā)的工作。CEPI創(chuàng)立于2017年，總部設(shè)立于挪威，它與世衛(wèi)組織合作，具備充足的資金支持新發(fā)傳染病的研究。因此1月23號(hào)武漢剛剛封城的2天，CEPI就宣布資助3個(gè)SARS-CoV-2研發(fā)機(jī)構(gòu)，大約2500萬(wàn)美金，分別開(kāi)展DNA，mRNA以及蛋白質(zhì)疫苗研究，希望能夠加速開(kāi)發(fā)和進(jìn)入人群實(shí)驗(yàn)。組織的目的是加快研發(fā)與臨床試驗(yàn)的進(jìn)度，強(qiáng)調(diào)全球不同國(guó)家平等的使用權(quán)利，確保人們夠公平的獲取疫苗。新聞已經(jīng)看到了他們研制的mRNA疫苗已經(jīng)準(zhǔn)備上市，現(xiàn)在正在做上市前的各種申報(bào)和準(zhǔn)備。其次還有NIH疫苗研究中心和一些科學(xué)研究單位。例如我們實(shí)驗(yàn)室一直在做基礎(chǔ)研究和疫苗研究，當(dāng)年也是最早研究SARS DNA疫苗的。在國(guó)內(nèi)，國(guó)家疫情發(fā)展初期各級(jí)部門(mén)已經(jīng)成立了科研攻關(guān)組，其中有疫苗研發(fā)專(zhuān)班，選了8家機(jī)構(gòu)，國(guó)家衛(wèi)健委不久前宣布了五條技術(shù)路線(xiàn)，很多單位都在積極開(kāi)展疫苗研發(fā)工作。據(jù)我了解，4月底前中國(guó)的疫苗和美國(guó)的疫苗都能看到真實(shí)的臨床人體實(shí)驗(yàn)的情況。
中國(guó)新冠疫苗的5條技術(shù)發(fā)展路線(xiàn)是這樣的：一是滅活疫苗，中國(guó)從改革開(kāi)放以來(lái)疫苗領(lǐng)域發(fā)展很快，疫苗公司非常多，但是技術(shù)上還是比較落后，最為成功的都是用滅活疫苗的。因此中國(guó)這次制備疫苗的任務(wù)給了至少3家滅活疫苗研發(fā)的企業(yè)，能夠迅速地進(jìn)入動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)不久會(huì)看到人臨床實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。目前國(guó)際上對(duì)滅活疫苗是有擔(dān)憂(yōu)的，當(dāng)年RSV的病原測(cè)試就出現(xiàn)了安全隱患，所以也不知道總歸可以走多遠(yuǎn)，好在中國(guó)這些年科研單位、大學(xué)和企業(yè)也在開(kāi)發(fā)疫苗新技術(shù)。二是基因工程亞單位疫苗，就是單純蛋白質(zhì)疫苗，已經(jīng)在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行有效性和和安全性研究。三是腺病毒載體疫苗，陳薇院士和康希諾合作的腺病毒載體疫苗就是這一類(lèi)。四是減毒流感病毒載體疫苗，希望通過(guò)滴鼻就可以用。不過(guò)腺病毒載體和流感病毒載體疫苗都存在一些缺陷，也在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有效性和安全性研究。收關(guān)是核酸疫苗，目前DNA疫苗有兩個(gè)團(tuán)隊(duì)，還有一個(gè)RNA疫苗研究團(tuán)隊(duì)，大家的進(jìn)展都非常迅速。
有人問(wèn)這個(gè)疫苗很容易做成嗎？很快就可以有嗎？這個(gè)問(wèn)題很難回答。疫苗研究面臨著很多的挑戰(zhàn)，科學(xué)、技術(shù)、審評(píng)機(jī)關(guān)、公共衛(wèi)生以及全球政治家的決策等多個(gè)方面的因素決定著什么時(shí)候我們才能真正有疫苗。
我們應(yīng)該保持一定的樂(lè)觀性。舉一個(gè)中國(guó)的例子，幾年前在中國(guó)兒童里面爆發(fā)手口足病EV71，是一個(gè)腸道病毒感染疾病，這個(gè)病毒在亞洲地區(qū)比較流行，當(dāng)時(shí)中國(guó)肩負(fù)起了重任，在短短幾年當(dāng)中研發(fā)出了一個(gè)全寰球沒(méi)有的疫苗。現(xiàn)在中國(guó)的疫苗很多是國(guó)內(nèi)自己生產(chǎn)的，也有一些進(jìn)口的，但是這些年也開(kāi)展著自己的研究，不過(guò)不是很多。手足口病疫苗是非常成功的例子，中國(guó)至少有三到四個(gè)疫苗上市了，其中最領(lǐng)先的研究機(jī)構(gòu)代表是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院昆明所，從2007年至今他們研發(fā)的疫苗成功后，具備很好的銷(xiāo)售市場(chǎng)，還準(zhǔn)備出口到東南亞。從中可以看出，以中國(guó)目前的經(jīng)費(fèi)和技術(shù)的規(guī)模，制備出有效的疫苗是非常有可能的。國(guó)際或者國(guó)內(nèi)研發(fā)出SARS-CoV-2疫苗應(yīng)該不是問(wèn)題，問(wèn)題是何時(shí)能夠真正用上。疫苗形式很可能不止一種，這個(gè)時(shí)候商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)更加重要，會(huì)對(duì)疫苗的問(wèn)世起到很好推動(dòng)作用。
收關(guān)，我們要展望未來(lái)。我相信此次疫情終究會(huì)被控制的，但是我們還是要考慮如果這次疫情被控制了，未來(lái)爆發(fā)類(lèi)似的疫情怎么辦？因此國(guó)際疫苗界和公共預(yù)防家一致認(rèn)為這次一定要研發(fā)出疫苗，為未來(lái)也有意義。針對(duì)未來(lái)可能出現(xiàn)的流行病，我有以下兩點(diǎn)建議。因?yàn)镾ARS-CoV-2和SARS有很多相似性，如果我們研發(fā)出一款針對(duì)二者之一的疫苗，那么可以通過(guò)使用同一個(gè)疫苗平臺(tái)，用更換抗原來(lái)達(dá)到預(yù)防的目的。疫苗的制備不僅需要前期科學(xué)技術(shù)的研究，后期上市等流程非常復(fù)雜，這樣做可以減少生產(chǎn)上市的時(shí)間。另外一種可以考慮制備廣譜性的疫苗，一個(gè)疫苗能對(duì)多種病毒都具備防護(hù)能力，包括SARS和SARS-CoV-2，這樣今后大家就不會(huì)擔(dān)憂(yōu)爆發(fā)一種病毒就要專(zhuān)門(mén)研發(fā)一種疫苗，每次爆發(fā)另一種就要重新研制疫苗。
為什么流感每年都發(fā)生，但SARS并不是？
最近有很多人將流感和SARS進(jìn)行比較。目前在人群里流行的流感病毒分為A型、B型、C型3種，其中C型不感染人，A型和B型感染人，A型和B型包含很多亞型，A型的亞型有16種，傳染人的有A1和A3，目前流感病毒也沒(méi)有能長(zhǎng)期有效的疫苗預(yù)防其感染，流感病毒經(jīng)常會(huì)發(fā)生突變，在人群和動(dòng)物內(nèi)進(jìn)行傳播，所以我們自身的抗體不能完全控制住流感，長(zhǎng)久以往我們就和流感共存了，但是SARS-CoV-2是一個(gè)新發(fā)傳染病，它的變異沒(méi)有流感那么快，所以經(jīng)常發(fā)生的可能性目前看還不是太大。
另外，SARS的來(lái)源與流感不一樣，它來(lái)源于蝙蝠，把它傳染到人群的渠道控制住就不會(huì)在人類(lèi)生活中流行。我想這應(yīng)該是SARS沒(méi)有再次流行的主要原因。
關(guān)于疫苗上市的時(shí)間很難說(shuō)。疫苗上市包括多個(gè)群體的努力，包括科學(xué)家，廠(chǎng)家/企業(yè)，國(guó)家和社會(huì)。首要批疫苗大概兩個(gè)月就可以研究出來(lái)，但真正比較完善的，大概要三到六個(gè)月以上。疫苗研究出來(lái)之后需要各個(gè)國(guó)家的FDA和政治領(lǐng)導(dǎo)人做決定是否需要繼續(xù)生產(chǎn)上市，當(dāng)然也要根據(jù)流行病的情況，這里包含很多變量。有時(shí)候一個(gè)重要決策會(huì)議討論就可以進(jìn)行兩三個(gè)月，因此這個(gè)上市的時(shí)間是很難確定的，科學(xué)家沒(méi)有辦法做出預(yù)測(cè)。但是至少?gòu)囊呙珙I(lǐng)域來(lái)講，這次大家會(huì)盡一切力量往前推動(dòng)，我個(gè)人感覺(jué)，中國(guó)做出來(lái)的幾率非常大。因?yàn)槿蚱渌麌?guó)家無(wú)法像中國(guó)投入如此巨大的資金支持，這是中國(guó)的優(yōu)勢(shì)。
謝謝大家！
